Sono stati identificati numerosi geni che, una volta mutati, causano diverse forme di retinite pigmentosa non sindromica; sono note fino ad oggi più di 80 mutazioni geniche causano la retinite pigmentosa non sindromica. L’RP è estremamente eterogenea, sia clinicamente che geneticamente, e può essere trasmessa in modalità autosomica, legata al sesso e mitocondriale. Le modalità di trasmissione ereditaria della RP sono: autosomica dominante (AD), autosomica recessiva (AR), recessiva X-legata (XL) e mitocondriale; la prevalenza relativa di ciascuna forma varia leggermente tra le popolazioni studiate, sebbene l’eredità AR sembra essere più comune di ADRP o XLRP in diverse regioni, che rappresentano circa un terzo o più di tutti i casi di RP. I geni che causano la RP appartengono a diverse categorie funzionali e i loro prodotti proteici funzionano in diversi processi metabolici. Alcuni geni sono specifici per la retina o per i fotorecettori (come le componenti del percorso di fototrasduzione, le proteine ​​strutturali e di trasporto nei fotorecettori, i fattori di trascrizione retina-specifici, il metabolismo della vitamina A); altri hanno un’espressione e una funzione più ubiquitarie (ad es. splicing del mRNA); diversi geni codificano per proteine ​​la cui funzione nella retina non è ancora del tutto compresa.

Meno comunemente, la retinite pigmentosa si presenta come parte di sindromi che colpiscono altri organi e tessuti nel corpo. Queste forme della malattia rappresentano il 20-30% dei casi e sono descritte come sindromiche. La forma più comune di Retinite pigmentosa sindromica è la sindrome di Usher, con una prevalenza che va da 1.8 a 6.2 ogni 100,000 e caratterizzata dalla combinazione di perdita della vista e perdita dell’udito a partire dall’inizio della vita. Altre sindromi genetiche sono la sindrome di Bardet-Biedl, Malattia di Refsum, e la sindrome Neuropatia- Atassia -Retinite Pigmentosa (NARP syndrome).

Sebbene il decorso e la progressione della malattia mostrino una notevole variazione tra gli individui, la patologia è tipicamente caratterizzata da sintomi iniziali di cecità notturna, con insorgenza nella prima o seconda decade di vita, perdita della visione periferica e, con il progredire della malattia, perdita della visione centrale che può portare a completa cecità o grave disabilità visiva. Nella presentazione “classica” di RP, la difficoltà nell’adattamento al buio inizia nell’adolescenza e la perdita visiva nel campo medio-periferico diventa percepibile in giovane età adulta. Tuttavia, l’età di esordio tra i pazienti con RP varia ampiamente; alcuni pazienti sviluppano la perdita della vista nella prima infanzia, mentre altri possono rimanere relativamente asintomatici fino alla terza/quarta decade di vita. L’età esatta dell’esordio è spesso difficile da determinare, perché molti pazienti, in particolare i bambini, sono in grado di compensare con la ricerca la perdita visiva periferica. Inoltre, la difficoltà all’adattamento al buio può rimanere inosservata dal paziente a causa di un ambiente notturno ben illuminato artificialmente. In generale, i sottotipi di RP che si manifestano presto nel percorso di vita tendono a progredire più rapidamente. Inoltre, la gravità della patologia è correlata con il modello mendeliano di ereditarietà della malattia.

Prima delle tipiche anomalie RP, alcuni pazienti possono presentare anomalie aspecifiche come i riflessi irregolari dalla membrana limitante interna, un allargamento del riflesso foveale e numerose lesioni a livello del RPE. Si riscontra anche un restringimento arteriolare la cui eziologia è poco chiara. Inizialmente, questa caratteristica clinica è stata attribuita a una ridotta domanda metabolica conseguente alla degenerazione delle cellule gangliari secondaria a perdita cellulare dei fotorecettori. Un’ipotesi alternativa attribuisce la perdita dei fotorecettori che consumano ossigeno a uno stato iperossico della rimanente retina interna, che porta alla vasocostrizione e alla riduzione del flusso sanguigno dei vasi retinici. Si possono osservare rimaneggiamenti pigmentari grossolani nella media periferia retinica, perivascolari, sotto forma di spicole ossee che gradualmente aumentano di densità diffondendosi in direzione anteriore e posteriore. Le spicole ossee consistono in cellule dell’RPE che si staccano dalla membrana di Bruch e migrano verso siti perivascolari intraretinici, dove essi formano depositi di pigmento di melanina. Precisamente ciò che causa la migrazione delle cellule dell’RPE è ancora sconosciuto, considerato l’alto livello di interazione dinamica tra la coriocapillare, l’RPE e i fotorecettori. L’ aspetto del fundus a mosaico è dovuto all’atrofia dell’epitelio pigmentato retinico e alla visualizzazione dei grossi vasi coroideali non più mascherati, con severa riduzione di calibro delle arterie; la macula può presentare atrofia, formazione di cellophane maculare (pucker) ed edema maculare cistoide (CME).

DIAGNOSI

Per i pazienti che riferiscono i sintomi tipici della Retinite Pigmentosa, risulta indispensabile effettuare una visita oculistica approfondita associata a specifici esami strumentali funzionali e morfologici. La Perimetria Computerizzata mostra la perdita progressiva del campo visivo (CV), caratteristica della RP. Questa perdita del campo visivo ha un’alta simmetria bilaterale e tipicamente inizia con scotomi isolati nelle aree medio-periferiche, che gradualmente si uniscono per formare uno scotoma anulare in media periferia. Con il progredire della malattia, questo scotoma anulare si estende sia verso l’esterno che, anche se più lentamente, verso l’interno. Oltre a scotomi anulari, sono stati riportati altri modelli di progressione del CV, inclusa la perdita concentrica del campo visivo senza uno scotoma anulare precedente e perdita del campo visivo progredendo dalla retina superiore a quella inferiore. L’Elettroretinogramma (ERG) risulta un indicatore precoce della perdita della funzione di coni e dei bastoncelli nella RP e la diminuzione delle risposte ERG può essere evidente nei primi anni di vita, anche se i sintomi appaiono molto più tardi. La Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) mostra una progressiva perdita degli strati retinici esterni e alterata distribuzione di lipofuscina. Il primo cambiamento istopatologico nella RP è l’accorciamento dei segmenti esterni dei fotorecettori. Questo cambiamento determina una disorganizzazione degli strati retinici esterni, inizialmente nella zona delle intergitazioni, seguita dalla zona ellissoide e infine dalla membrana limitante esterna. Con il progredire della RP, l’assottigliamento dei segmenti esterni è accompagnato da una diminuzione nello spessore dello strato nucleare esterno, che contiene i nuclei dei fotorecettori. Le ultime fasi della RP sono caratterizzate dalla perdita completa sia dello strato dei segmenti esterni sia di quello nucleare esterno. Al contrario, gli strati della retina interna, inclusi lo strato nucleare interno e lo strato di cellule gangliari rimangono relativamente ben conservati. In effetti, una diminuzione dello spessore dei segmenti esterni dei fotorecettori può anche essere accompagnata da un ispessimento degli strati interni della retina; anche se la causa di questo ispessimento non è ancora del tutto chiara, la stessa può essere correlata alla formazione di un edema nello strato delle fibre retiniche e / o al rimodellamento retinico delle gliali in risposta alla riduzione della retina esterna. L’Angiografia a Fluorescenza con Fluoresceina (FAG) non è comunemente usata per la RP. L’atrofia corioretinica può essere facilmente osservata, inizialmente nella periferia e / o media periferia retinica, e più tardi al polo posteriore. Sebbene di solito non vi sia alcun ritardo nel riempimento dei vasi retinici, questi stessi risultano attenuati e possono essere osservate alcune perdite di colorante (leakage).